Efectos secundarios de los antipsicóticos

La introducción de nuevos fármacos antipsicóticos en los últimos 30 años ha representado un cambio significativo en el tratamiento y pronóstico de los trastornos psicóticos. Es por este motivo que, paralelamente a los estudios de eficacia, se está investigando más en la seguridad y tolerabilidad de estos fármacos, puesto que ya no se considera que los efectos secundarios sean iguales para todos ellos ni tampoco inevitables, apareciendo cada vez más estudios acerca de sus efectos secundarios a corto y largo plazo.

La esquizofrenia conlleva, ya por sí misma, un mayor riesgo de comorbilidad médica (enfermedad coronaria, hipertensión arterial, osteoporosis, etc.) por lo que ciertos efectos secundarios como los metabólicos, cardiovasculares o endocrinológicos, se han de tener en cuenta especialmente. Mejorando estos efectos se favorece que las personas atendidas mantengan mayor adherencia al tratamiento, asegurando mayor estabilidad y pronóstico clínico, así como mejores niveles de calidad de vida y funcionalidad.

Mecanismos de actuación de los antipsicóticos

Todos los antipsicóticos tienen como mecanismo de acción común el antidopaminérgico. Las diferencias entre los diferentes antipsicóticos se deben a su afinidad por los distintos receptores dopaminérgicos y serotonérgicos y por otros subtipos de receptores noradrenérgicos, colinérgicos e histaminérgicos.

Los antipsicóticos se dividen clásicamente en dos grupos: convencionales o típicos y atípicos.

Antipsicóticos convencionales

Fueron los primeros en utilizarse, empezando por la clorpromazina. Su funcionamiento principal es el antagonismo de los receptores D2 que, cuando tiene lugar en las vías mesolímbicas, reduce la hiperactividad dopaminérgica que produce los síntomas positivos de la psicosis. Son fármacos muy eficaces, pero con el inconveniente de que el antagonismo D2 se produce también en otras vías con receptores D2 cerebrales, causando efectos secundarios como empeoramiento de síntomas cognitivos, extrapiramidales o elevación de la prolactina.

Los antipsicóticos convencionales actúan sobre otros receptores como los colinérgicos muscarínicos, histaminérgicos, alfa-adrenérgicos, en diferente medida según el fármaco en cuestión, produciendo siguientes efectos secundarios:

Receptores colinérgicos

• Boca seca
• Visión borrosa
• Estreñimiento
• Mareos

• Aumento de peso
• Somnolencia
• Mareos

• Hipotensión ortostática
• Mareos

Los antipsicóticos convencionales más habituales son: clorpromazina, levomepromazina, flupentixol, flufenazina, haloperidol, perfenazina, pimozide, sulpiride, tioridazina, trifluoperazina y zuclopentixol.

Antipsicóticos atípicos

Los antipsicóticos atípicos se caracterizan por producir menores efectos extrapiramidales y parecen ser más efectivos para el tratamiento de los síntomas negativos debido a un menor efecto dopaminérgico y una mayor afinidad por los receptores serotoninérgicos.

Este grupo lo forman básicamente los fármacos: clozapina, risperidona, paliperidona, olanzapina, quetiapina, amisulprida, ziprasidona, aripiprazol y asenapina. Las diferencias más importantes entre los distintos antipsicóticos se basan en la afinidad por los diferentes receptores y en el perfil de reacciones adversas.

Se pueden clasificar según su mecanismo de acción:

• Antagonistas de la serotonina (5HT2A) y dopamina: actúan sobre la interacción de estos dos neurotransmisores. Es el mecanismo de funcionamiento de la clozapina, risperidona, paliperidona, olanzapina, quetiapina, asenapina y ziprasidona.
• Antagonistas D2 con rápida disociación: para conseguir la acción antipsicótica, bloqueos de corta duración al receptor son suficientes, mientras que para producir efectos extrapiramidales haría falta una unión más fuerte. Este grupo incluye la amisulprida.
• Agonistas parciales D2: se unen al receptor D2 de manera de forma parcial, de manera que cubren el efecto antipsicótico sin llegar a producir efectos extrapiramidales. Es el caso del aripiprazol.

Efectos secundarios metabólicos

Los efectos secundarios metabólicos más habituales son el aumento de peso, la hipertrigliceridemia, niveles bajos de colesterol –HDL, la hipertensión y la hiperglucemia. Estos efectos se presentan con frecuencia en asociación.

A esta asociación de factores de riesgo se la denomina síndrome metabólico y se asocia con un riesgo elevado de enfermedades cardiovasculares y de diabetes.

La definición más aceptada para el síndrome metabólico es:

Criterios para el síndrome metabólico (definición ATP III)

El diagnóstico del síndrome metabólico se cumple cuando 3 o más de los siguientes factores de riesgo están presentes:

1. Circunferencia abdominal >102 cm en hombres y >88 cmen mujeres
2. Triglicéridos séricos >/=150 mg/dL (>/=1.7 mmol/L)
3. Presión arterial >/=130/85 mmHg
4. HDL Colesterol <40mg/dL (<1.0 mmol/L) en hombres y <50 mg/dL (<1.3 mmol/L) en mujeres
5. Glucosa de ayunas 110 to 126 mg/dL (6.1 to 7.0 mmol/L) (100 mg/dL [>/=5.6 mmol/L] también puede ser apropiado)

Cómo explorarlos e instrumentos de medida

Se recomienda medir los siguientes parámetros:

• Peso corporal
• Índice de masa corporal (IMC) - Peso (kg) / Estatura² (Mts)
• Perímetro abdominal que es el índice que se tiene en cuenta para el diagnóstico de síndrome metabólico.
• Determinación de la tensión arterial (TA)
• Analítica que debe incluir siempre la determinación de triglicéridos, colesterol HDL y glucosa en ayunas.

El peso, IMC y perímetro abdominal se deberían registrar antes de iniciar un nuevo antipsicótico, a las 6 semanas, y posteriormente de forma trimestral. Una analítica y toma TA se debe realizar si se inicia un nuevo tratamiento antipsicótico, a las 6 semanas, a los 6 meses, y a partir de entonces de forma anual. Si se hallara un incremento del peso mayor del 5% desde la última analítica, es preciso determinar de forma adicional TA, perfil lipídico y glucemia.

Puntos clave

Las mujeres tienen más riesgo de aumento de peso, y también las tasas de dislipemia en tratamiento con antipsicóticos son mayores que en los hombres.

Otros factores predictores del aumento de peso son los antecedentes familiares de sobrepeso. También es un factor de riesgo el sobrepeso o la obesidad premórbida, o antes del primer tratamiento antipsicótico.

Las personas atendidas jóvenes también tienen más riesgo de aumento de peso por el tratamiento con antipsicóticos.

En mujeres, la postmenopausia es de más riesgo de síndrome metabólico.

El consumo de tabaco es muy frecuente en pacientes con tratamiento antipsicótico y es necesario tenerlo en cuenta como importante factor de riesgo cardiovascular.

Efectos secundarios sexuales  reproductivos: hiperprolactinemia

Se considera hiperprolactinemia (HPRL) cifras superiores a 450 mU/L en mujeres y a 320 mU/L en hombres. En mujeres, los valores de PRL son mayores durante la segunda mitad del ciclo menstrual y aumentan hasta 10-20 veces en el embarazo y lactancia. Los antipsicóticos, en general, son fármacos que producen elevación de la prolactina (PRL), la cual tiene una importante relevancia por su afectación a nivel reproductivo y sexual y por otras complicaciones médicas menos recuperables, como la osteoporosis o el riesgo aumentado de cáncer de mama.

Antipsicóticos que producen hiperprolactinemia

Los antipsicóticos convencionales son los más relacionados con HPRL, y junto a la risperidona, paliperidona y amisulprida forman el grupo de antipsicóticos elevadores de prolactina. En cambio, olanzapina y quetiapina se ha visto que la aumentan de forma transitoria y leve por lo que se consideran antipsicóticos no elevadores de prolactina, junto al resto de antipsicóticos atípicos.

Aripiprazol se asocia a una baja prevalencia de HPRL. En monoterapia hace incluso disminuir la PRL hasta valores inferiores a la normalidad.

Efectos más habituales

Los efectos más habituales de la HPRL son los reproductivos y los sexuales, que afectan a ambos sexos. La disfunción sexual (DS) se ha descrito en un 30-60% de pacientes en tratamiento antipsicótico.

Efectos reproductivos por HPRL más habituales en mujeres:

• Galactorrea
• Irregularidad menstrual (oligomenorrea o amenorrea). En estos casos se suelen encontrar niveles de estradiol séricos en rango post-menopáusico (16).
• Infertilidad secundaria a amenorrea, oligomenorrea o ciclos anovulatorios.
• Hirsutismo y acné.

Efectos reproductivos por HPRL más habituales en hombres:

• Infertilidad, por hipoespermatogénesis.
• Ginecomastia
• Galactorrea, raramente
• Descenso de masa muscular y vello corporal.

Efectos sexuales por el uso de APs más habituales en mujeres:

• Disminución de la líbido
• Atrofia de la mucosa vaginal
• Dispareunia
• Disminución de la lubrificación vaginal

Efectos sexuales por el uso de APs más habituales en hombres:

• Disminución de la líbido
• Disfunción eréctil
• Disfunción eyaculatoria

Los antipsicóticos aripiprazol y quetiapina son los que suelen producir menor DS, seguidos de ziprasidona y clozapina, siendo la olanzapina, antipsicóticos convencionales y risperidona los más asociados a DS.

Hay que tener en cuenta que la DS tiene origen multifactorial, interviniendo los síntomas de la propia enfermedad mental, otros efectos de la medicación (sedativos, anticolinérgicos, antiadrenérgicos) y el uso de alcohol.

Otros efectos de la HPRL mantenida es la osteopenia y osteoporosis, que se pueden detectar a través de densitometría mineral ósea. Periodos relativamente cortos de HPRL ya pueden tener efectos adversos significativos a nivel densitométrico. Actualmente se sugiere también que una elevación prolongada de PRL puede predisponer a un riesgo aumentado de cáncer de mama y probablemente de próstata.

Puntos clave

Las mujeres sufren con mayor prevalencia e intensidad elevaciones de PRL durante el tratamiento antipsicótico crónico, especialmente en edad fértil.

Cuando se combinan antipsicóticos, el efecto del antipsicótico elevador de PRL suele predominar. Sólo en el caso del aripiprazol, el tratamiento concomitante puede corregir los niveles de PRL y reducir los síntomas sin la necesidad de discontinuar el otro fármaco.

¿Cómo explorar los síntomas sexuales y reproductivos?

Se pueden detectar mediante la entrevista e instrumentos de medida estandarizados. En esta guía proponemos la escala de efectos secundarios UKU para ambos efectos sexuales y reproductivos, y las escalas de efectos sexuales SALSEX y CSFQ.

Efectos secundarios extra piramidales

Los síntomas extra piramidales son los efectos adversos al tratamiento antipsicótico que se reconocen con más facilidad. Estos efectos secundarios son a menudo muy molestos y una causa frecuente de incumplimiento del tratamiento antipsicótico. No son predecibles con total exactitud, dado que su aparición depende del tipo de medicamento prescrito, la dosis y susceptibilidad de la  persona. Suelen atribuirse a antipsicóticos típicos, o en casos de dosis altas de antipsicóticos atípicos como risperidona u olanzapina.

Tipos de efectos extra piramidales

• Síntomas parkinsonianos: se incluyen la rigidez, temblores, acinesia y bradicinesia.
• Distonía aguda: se caracteriza por la contracción espástica de grupos musculares aislados. Se produce con frecuencia después de las primeras dosis de medicación, y en un 90% en los tres primeros días. Estas reacciones tienen pues un inicio repentino y causan elevado malestar.
  La distonía aguda puede afectar a diversas regiones del cuerpo, pero aquejan con mayor frecuencia a los músculos del cuello, la laringe, los ojos y el torso. Responden rápidamente a la administración de medicación anticolinérgica o antihistamínica. Inicialmente la vía de administración de elección es la parenteral y continuar con vía oral.
• Acatisia: se define como una agitación física. Las personas afectadas suelen referir una sensación interna de agitación con necesidad irresistible de mover diversas partes del cuerpo. En casos de acatisia leves, la persona es capaz de controlar los movimientos corporales. En casos graves, la persona necesita deambular mientras está de pie con incapacidad para estar sentado.
  Entre los tratamientos eficaces para la acatisia destacan los B-bloqueantes de acción central: propranolol 30-90 mg/día. Es conveniente controlar en ese caso TA y frecuencia cardíaca.
• Síndrome neuroléptico maligno: se caracteriza por una serie de características: rigidez, hipertermia, inestabilidad motora, hipertensión y taquicardia. Su inicio suele ser repentino; a menudo la primera semana de inicio de tratamiento o tras haber aumentado la dosis del fármaco. Es un efecto secundario raro, pero potencialmente mortal de algunos fármacos.
• Discinesia tardía: se trata de un trastorno de movimientos involuntarios anormales, causado por el tratamiento mantenido de la medicación antipsicótica. Se observan movimientos involuntarios, sobre todo en la región orofacial. Puede afectar también a los siguientes grupos musculares:

1. Músculos de la expresión facial (frente y área periorbital).
2. Labios y área peribucal (dificultades para soplar, silbar).
3. Mandíbula (movimentos de morder, masticar, laterales).
4. Lengua (protrusión lingual, temblor).
5. Movimientos de las extremidades (coreicos, atetosis, temblor).
6. Movimientos involuntarios de los antebrazos, muñecas y dedos.
7. Movimientos involuntarios de la parte inferior de las piernas, tobillos y dedos.
8. Movimiento del tronco: movimientos involuntarios del cuello, espalda y caderas (balanceo, torsión, contorsión, giros).

La discinesia tardía a menudo se relaciona con un  elevado malestar y sensación de incomodidad física. Las opciones terapéuticas son cambiar a antipsicóticos atípicos o bien reducir la dosis del antipsicótico típico.

Puntos clave

• Los síntomas parkinsonianos afectan más a los adultos, personas mayores y aparecen de manera gradual.
• Los factores de riesgo en la distonia aguda son: edad más joven, sexo masculino, utilización de fármacos de alta potencia, dosis altas y administración intramuscular.
• Los factores de riesgo en síndrome neuroléptico maligno son: agitación aguda, edad más joven, sexo masculino, incapacidad neurológica previa, enfermedad física, deshidratación, aumento rápido de la dosis de antipsicótico, administración de fármacos de alta potencia y de administración intramuscular.
• Los factores de riesgo en la discinesia tardía son: edad avanzada, síntomas parkinsonianos inducidos por antipsicóticos, sexo femenino combinado con estado postmenopáusico, el diagnóstico trastorno afectivo, enfermedades médicas asociadas (como la diabetes) y la utilización de dosis altas de antipsicóticos.

Otros efectos secundarios

Hemáticos: Agranulocitosis

Los antipsicóticos pueden causar una inhibición de la leucopoyesis, que puede resultar en leucopenia benigna o bien, en casos más graves, agranulocitosis.

La neutropenia se define por un recuento de<1.500 neutrófilos/mm³, y la agranulocitosis por el recuento absoluto de neutrófilos hasta niveles de <500 neutrófilos/mm³.

La agranulocitosis es un efecto adverso poco frecuente aunque potencialmente mortal. La clozapina tiene una incidencia de agranulocitosis de un 1% y de neutropenia del 3%.

Recomendaciones

• Antes de empezar el tratamiento, el número de leucocitos y la fórmula leucocitaria deben hallarse dentro de la normalidad.
• Los protocolos de tratamiento con clozapina consisten en la realización de  controles del recuento leucocitario semanales durante las primeras 18 semanas de tratamiento y mensuales a partir de entonces. Si se mantiene el tratamiento con clozapina y el hemograma se mantiene estable al cabo de 1 año, el control se efectuará como mínimo cada 4 sem (así como 4 semanas después de su retirada). Si el número de leucocitos desciende por debajo de 3.000/mm³ o si el recuento absoluto de neutrófilos se encuentra por debajo de 1.500/mm³, se debe suspender el fármaco de forma definitiva y remitir al hematólogo.
• Evitar los fármacos que disminuyen la leucocitopoiesis
• La persona afectada debe notificar de inmediato los síntomas de infección, en particular los síntomas pseudogripales.

Sedación

Incluye tanto la somnolencia como la sensación subjetiva de embotamiento.

Los fármacos que causan sedación con mayor incidencia son la clorpromazina, la clozapina, la olanzapina y la quetiapina. El aripiprazol y el amisulprida parecen ser los antipsicóticos que presentan una menor incidencia.

Se puede aprovechar la sedación producida por algunos antipsicóticos para favorecer el sueño recomendando tomar el fármaco por la noche.

Efectos anticolinérgicos

Los efectos anticolinérgicos más frecuentes son: alteraciones cognitivas (memoria y aprendizaje), sequedad de boca, estreñimiento, disminución de la sudoración, congestión y retención urinaria.

Los síntomas de toxicidad anticolinérgica son la confusión, el delirio, la somnolencia y las alucinaciones. Es más probable que estos síntomas aparezcan en pacientes ancianos o médicamente debilitados.

Los fármacos que tienen una más alta incidencia son la clorpromazina, la clozapina, la olanzapina. La risperidona, la paliperidona, la ziprasidona, la asenapina y el aripiprazol tienen una incidencia mínima o nula de efectos anticolinérgicos.

Hipotensión ortostática o postural

Se define como una disminución brusca de la TA después de que una persona haya estado de pie durante un tiempo prolongado, o cuando se pone de pie después de haber estado sentada o acostada. Responde a efectos adrenérgicos de los antipsicóticos.

Los antipsicóticos con una incidencia elevada de este efecto secundario son la clozapina y la quetiapina. Los antipsicóticos con una incidencia baja son olanzapina, ziprasidona y aripiprazol.

Convulsiones

Pueden aparecer convulsiones tónico-clónicas generalizadas. Pueden tener lugar durante el uso de antipsicóticos típicos, aunque el antipsicótico con incidencia más elevada de crisis comiciales es la clozapina. Los antipsicóticos con un riesgo más bajo son risperidona, ziprasidona y aripiprazol.

Efectos hepáticos

Con los antipsicóticos típicos puede producirse una elevación de la concentración de enzimas hepáticas e ictericia colestásicas. Suele producirse en el primer mes de tratamiento, y en ese caso se debe suspender el tratamiento.

Efectos alérgicos y dermatológicos

Son bastantes frecuentes, especialmente con antipsicóticos típicos.

Cardíacos: Alargamiento del intervalo QT

El alargamiento del intervalo QT corregido (QTc) (mayor de 500 ms) está asociado con la aparición de arritmias ventriculares, torsadas de puntas y muerte súbita.

Los antipsicóticos con mayor riesgo son el haloperidol, la clorpromazina y la ziprasidona. Si se utilizan estos fármacos se debe no exceder la dosis máxima. El aripiprazol tiene una incidencia baja o nula sobre el alargamiento del QT.

Se debe alertar al o la paciente de que siempre que tome medicación concomitante ha de consultar, puesto que es preciso evitar el uso concomitante de fármacos que inhiben el metabolismo o la excreción, prolongan el QT o producen hipopotasemia. La hipocalcemia, el abuso de cocaína y de alcohol también aumentan el riesgo de alargamiento del QT.

Éste se ve incrementado con la edad, y las mujeres presentan un intervalo QTc mayor al de los hombres.

Como recomendaciones, es necesario:

• Monitorizar los niveles de potasio y de calcio.
• Realizar electrocardiograma y medir QT.
• Evitar prescripción si QT alargado.

Insuficiencia renal

En caso de insuficiencia renal (IR), es necesario ajustar dosis del antipsicótico amisulprida, e incluso evitar si IR grave.

En caso de utilizar risperidona, se recomienda disminuir la dosis al 50%.

Insuficiencia hepática

Se recomienda ajustar dosis de los antipsicóticos risperidona y clozapina si existe insuficiencia hepática de base.

Obstrucción gastrointestinal

Se han descrito reacciones que remedan una obstrucción gastrointestinal. La clozapina debe aplicarse con cautela si se utilizan fármacos que produzcan estreñimiento (p. ej., antimuscarínicos) o hay antecedentes de enfermedad del colon o cirugía intestinal.

Se recomienda vigilar el estreñimiento y hacer recomendaciones dietéticas.

Abordaje  de enfermería para personas con tratamiento antipsicótico

Las enfermeras desempeñan un papel primordial en la atención multidisciplinar de personas con trastorno psicótico y en la valoración de los efectos adversos de su tratamiento.

En relación a la valoración de los efectos adversos de antipsicóticos, las enfermeras trabajan desde el rol de colaboración y aplican las siguientes intervenciones de enfermería (NIC):

• Enseñanza: medicamentos prescritos.
• Administración de medicación vía oral i/o parenteral
• Vigilancia.

La utilización de escalas de valoración específica  para la detección de los diferentes efectos adversos puede resultar de gran utilidad para mejorar el cumplimiento del tratamiento, la seguridad la persona atendida y garantizar la calidad asistencial.

En las siguientes tablas se resumen los principales efectos secundarios de los fármacos antipsicóticos atípicos más utilizados, así como las recomendaciones generales para la vigilancia de efectos secundarios por antipsicóticos por parte de las enfermeras.

Resumen de efectos secundarios de los APs atípicos más utilizados

Estado físico y detección enfermedades físicas concomitantes 

Escalas recomendadas para valoración efectos adversos generales