Com tots els medicaments, els antidepressius poden tenir efectes adversos, que depenen del mecanisme d'acció de cada fàrmac i que solen millorar conforme avança el tractament. Els efectes secundaris més freqüents són les molèsties gastrointestinals, el mal de cap i la disfunció sexual.

Les persones amb mala tolerància a aquests medicaments poden iniciar la pauta amb una dosi baixa, augmentar la dosi diària molt lentament i ajustar el moment en què pren la medicació (per exemple, a l'hora d'anar a dormir o amb els menjars).

Si la persona no tolera els efectes adversos, ha de parlar amb el metge o la metgessa que la tracta, perquè la pugui orientar sobre les pautes a seguir o plantejar un canvi de tractament.